                        <img src="http://www.washingtonpost.com/rw/sites/twpweb/img/logos/twp_logo_300.gif">

<hr>

                <div id="slug_flex_ss_bb" style="display:block">

                        <div id="wpni_adi_flex_ss_bb" class="">

                                        </div>

                </div>

        <div id="content">

<h1>As drug industry’s influence over research grows, so does the potential for bias</h1>

<h3>

        By  <a href="http://www.washingtonpost.com/peter-whoriskey/2011/03/08/ABlpFKP_page.html" rel="author">Peter Whoriskey</a>, <span class="">Published: November 24</span>

        </h3>

<p>For drugmaker <a href="http://washpost.bloomberg.com/marketnews/stockdetail/?symbol=GSK">GlaxoSmithKline</a>, the <a target="_blank" href="http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa066224#t=articleTop">17-page article</a> in the New England Journal of Medicine represented a coup.</p>

                <p>The 2006 report described a trial that compared three diabetes 

drugs and concluded that Avandia, the company’s new drug, performed 

best.</p><p>“We now have clear evidence from a large international study

 that the initial use of [Avandia] is more effective than standard 

therapies,” a senior vice president of GlaxoSmithKline, Lawson 

Macartney, said in a news release.</p><p>What only careful readers of 

the article would have gleaned is the extent of the financial 

connections between the drugmaker and the research. The trial had been 

funded by GlaxoSmithKline, and each of the 11 authors had received money

 from the company. Four were employees and held company stock. The other

 seven were academic experts who had received grants or consultant fees 

from the firm.</p><p>Whether these ties altered the report on Avandia 

may be impossible for readers to know. But while sorting through the 

data from more than 4,000 patients, the investigators missed hints of a 

danger that, when fully realized four years later, would lead to 

Avandia’s virtual disappearance from the United States:</p><p>The drug raised the risk of heart attacks.</p><p>“If

 you looked closely at the data that was out there, you could see 

warning signs,” said Steven E. Nissen, a Cleveland Clinic cardiologist 

who issued one of the earliest warnings about the drug. “But they were 

overlooked.”</p><p>A Food and Drug Administration scientist later estimated that the drug had been associated with 83,000 heart attacks and deaths.</p><p>Arguably

 the most prestigious medical journal in the world, the New England 

Journal of Medicine regularly features articles over which 

pharmaceutical companies and their employees can exert significant 

influence.</p><p>Over a year-long period ending in August, NEJM 

published 73 articles on original studies of new drugs, encompassing 

drugs approved by the FDA since 2000 and experimental drugs, according 

to a review by The Washington Post.</p><p>Of those articles, 60 were 

funded by a pharmaceutical company, 50 were co-written by drug company 

employees and 37 had a lead author, typically an academic, who had 

previously accepted outside compensation from the sponsoring drug 

company in the form of consultant pay, grants or speaker fees.</p><p>The

 New England Journal of Medicine is not alone in featuring research 

sponsored in large part by drug companies — it has become a common 

practice that reflects the growing role of industry money in research.</p><p>Years

 ago, the government funded a larger share of such experiments. But 

since about the mid-1980s, research funding by pharmaceutical firms has 

exceeded what the National Institutes of Health spends. Last year, the 

industry spent $39 billion on research in the United States while NIH 

spent $31 billion.</p><p>The billions that the drug companies invest in 

such experiments help fund the world’s quest for cures. But their aim is

 not just public health. That money is also part of a high-risk quest 

for profits, and over the past decade corporate interference has 

repeatedly muddled the nation’s drug science, sometimes with potentially

 lethal consequences.</p><p>Over a decade, controversies over 

blockbuster drugs such as Vioxx, Avandia and Celebrex erupted amid 

charges that the companies had shaped their research to obscure the 

dangerous side effects.</p><p>When the company is footing the bill, the 

opportunities for bias are manifold: Company executives seeking to 

promote their drugs can design research that makes their products look 

better. They can select like-minded academics to perform the work. And 

they can run the statistics in ways that make their own drugs look 

better than they are. If troubling signs about a drug arise, they can 

steer clear of further exploration.</p><p>Maybe the most widely reported

 research controversy arose over the arthritis drug Vioxx, which had 

been featured positively in a NEJM article. The article reported the 

results of a trial that was funded by <a href="http://washpost.bloomberg.com/marketnews/stockdetail/?symbol=MRK">Merck</a> and was co-written by two company researchers.</p><p>Five

 years later, journal editors reported discovering that the authors had 

omitted key incidences of heart troubles, creating “misleading” 

conclusions about the drug’s safety. Before the drug was pulled from the

 market, according to a review by an FDA investigator, it caused an 

extra 27,000 heart attacks and cardiac-related deaths.</p><p>Other 

industry-funded papers published in NEJM have led to conclusions that 

were later contradicted. Research published in NEJM regarding 

bestsellers such as the anemia drug Epogen and heart drug Natrecor has 

been challenged later by studies performed by other researchers.</p><p>“Unfortunately,

 the entire evidence base has been perverted,” said Joseph Ross, a 

professor at Yale Medical School who has studied the issue.</p><p>Just 

because industry-funded researchers arrived at conclusions that were 

later discarded does not mean that money biased their findings. 

Researchers get things wrong for lots of reasons — errors are a part of 

science.</p><p>But Ross notes that corporate bias can be particularly 

strong. The odds of coming to a conclusion favorable to the industry are

 3.6 times greater in research sponsored by the industry than in 

research sponsored by government and nonprofit groups, according to a 

published analysis by Justin Bekelman, a professor at the University of 

Pennsylvania, and colleagues.</p><p>Moreover, at the same time that 

companies have been funding a larger share of research, they have 

shifted the job of conducting trials away from nonprofit academic 

hospitals to for-profit “contract research organizations.” Critics say 

that with this change, corporate bias is less likely to be challenged.</p><p>Academics have “contributed to the quality, intellectual rigor, and impact of <span>. . .</span>

 clinical trials,” the editors of the nation’s top medical journals, 

including NEJM, wrote in an editorial in 2001. “But, as economic 

pressures mount, this may be a thing of the past.”</p><p>With the 

for-profit companies competing to run the trials, “corporate sponsors 

have been able to dictate the terms,” the editorial said.</p><p>In 

recent years, more than half of the money the industry spends on outside

 research goes to for-profit organizations rather than universities and 

other academic centers.</p><p>“It used to be that drug companies would 

hand their new drug over to an academic center to have it tested, and 

then they sat back and waited,” said Marcia Angell, who retired as 

editor in chief of NEJM in 2000 after more than 20 years at the 

publication. “Now they’re intimately involved in every step along the 

way, and they treat academic researchers more like hired hands.”</p><p>The

 result, Angell said, is that the research can be biased and that it can

 be difficult for medical journals to unmask the problems.</p><p>“I used

 to think that if studies were subject to rigorous peer review it would 

then be enough to simply disclose authors’ commercial ties,” she said. 

“But I no longer believe that’s enough. It’s too hard for anyone — 

editors, peer reviewers, readers — to tell whether that bias has 

affected the work.”</p><p>

<strong>The review process</strong>

</p><p>Caught in the middle of this vast shift are the editors of the 

New England Journal of Medicine, which is owned by the nonprofit 

Massachusetts Medical Society and runs on advertising, subscriptions and

 other revenue.</p><p>More than 600,000 people in 177 countries read it 

each week, according to the journal’s Web site, and it influences the 

practice of medicine around the world.</p><p>“Overall, we’re in the 

business of trying to make people better,” said Editor in Chief Jeffrey 

M. Drazen, who is also a Harvard Medical School professor.</p><p>The 

journal receives about 5,000 submissions a year. Those are reviewed by a

 staff of 10 editors — nine physicians and a geneticist — in addition to

 another 10 editors on contract.</p><p>Once an article makes the first 

cut, the article is sent to “peer reviewers” — the journal has an index 

of more than 10,000 such people — to scrutinize the reports. The 

reviewers typically assess the paper based on what is presented — they 

do not see all the data — but they often can tell when researchers are 

overstating their drug discoveries.</p><p>“We spend a lot of our time 

reworking language indicating that a drug is a blockbuster, when in fact

 the data show it’s just so-so,” Drazen said.</p><p>As the industry’s 

influence has grown, the journal and Drazen, who arrived at NEJM in 

2000, have repeatedly taken steps to root out commercial bias.</p><p>In 

1984, the editors laid out a policy calling for authors to disclose 

their funding and financial associations. In 2001, they asked for more 

details about the company’s role in the research. Then, last year, 

Drazen and his team required that the lengthy “protocols” of studies 

also be published, so anyone can see the exact steps that were taken.</p><p>Medical

 journals have also acted in concert. In 2004, Drazen and editors at 

other journals made it much harder for companies to hide unflattering 

experiments, requiring drugmakers to register a summary description of 

their trials in a public database.</p><p>“The drug companies went nuts 

about requiring registration,” Drazen said. “They said, ‘That’s secret 

information.’ We said, ‘That’s bull----.’ </p><p>“As a group, we stood them down,” Drazen said.</p><p>Despite

 such measures, medical science appears to have reached a crisis: 

Doctors have grown deeply skeptical of research funded by drug companies

 — which, as it happens, is most of the research regarding new drugs 

being published in NEJM.</p><p>According to a survey published this fall

 in NEJM, doctors are about half as willing to prescribe a drug 

described in an industry-funded trial. That’s unfortunate, doctors say, 

because a good portion of the industry-funded research is done well.</p><p>“On

 the one hand, there are a lot of important industry-funded studies that

 are accurate, relevant and useful,” said Jerry Avorn, a Harvard 

professor who has specialized in spotting adverse events from drug use. 

“There is also a multi-year history of abuse and distortion.”</p><p>Responding

 to that skepticism, Drazen has urged doctors to overcome their doubts 

and to “believe the data,” as he put it in a recent editorial.</p><p>“Some

 people thought I was a little naive” for saying that, Drazen said. But 

he said he is convinced that most researchers are on the same mission he

 has for the journal — to find the truth and help patients.</p><p>“This is a business built on people telling the truth,” he said.</p><p>But

 Drazen said he has no illusions about what the demand for profits can 

do to pure motives. He noted that the stakes are highest for patients.</p><p>“I

 lie awake at night because I know somebody somewhere is trying to pull a

 fast one on me,” he said. “Have we plugged every leak?”</p><p>He pauses and shrugs:</p><p>“We don’t know. But we think we get most of them.”</p><p>

<strong>Risks vs. benefits</strong>

</p><p>The outlines of the Avandia case — in which the drug’s dangers 

had been recognized within the company long before the FDA pulled it 

from retail shelves — are well known.</p><p>But the way that company 

officials employed academics — and the prestige of the nation’s top 

journal — to promote the idea that the drug was safe has received little

 public scrutiny, and a full account offers a window into the corporate 

decisions underlying today’s drug research.</p><p>Interviews, FDA 

documents and e-mails released by a Senate investigation indicate that 

GlaxoSmithKline withheld key information from the academic researchers 

it had selected to do the work; decided against conducting a proposed 

trial, because it might have shown unflattering side effects; and 

published the results of an unfinished trial even though they were 

inconclusive and served to do little but obscure the signs of danger 

that had arisen.</p><p>The company says it acted properly throughout.</p><p>“We

 firmly believe we acted responsibly in conducting the clinical trial 

program, in marketing the medicine, in monitoring its safety once it was

 approved for use and in updating information in the medicine’s labeling

 as new information became available,” the company said in a statement.</p><p>From

 nearly the beginning, Glaxo scientists confronted signs of potential 

heart dangers in Avandia. In 2000, about a year after the drug’s 

approval, a small internal study suggested that Avandia might raise 

“bad” cholesterol levels more than a competitor.</p><p>The company 

considered sponsoring a full-blown trial to weigh the issue, but before 

it did, scientists conducted a “risk/benefit” analysis — not to 

calculate the risks and benefits of the drug to patients but to see 

whether a full-blown trial could harm the drug’s reputation.</p><p>When 

that analysis showed a sign of danger — Avandia raised bad cholesterol 

levels more than the competitor — the company decided to drop the 

subject.</p><p>“The study results support a ‘no-go’ decision,” the internal report concluded, meaning that a full trial would not be conducted.</p><p>The researchers even warned one another against sharing the results of the preliminary study.</p>

<p>“Per

 Sr. Mgmt request, these data should not see the light of day to anyone 

outside of GSK,” said an internal e-mail that was widely reported after 

it turned up in the Senate investigation.</p><p>Even when the company 

was ordered by the FDA to study potential dangers, it arranged a trial 

in which danger signs were muffled, or missed completely.</p><p>In 

approving Avandia, the FDA had asked the company to conduct a trial, 

known by its acronym ADOPT, to look into the drug’s safety, including 

“cardiovascular events.”</p><p>As is common practice, the company 

arranged for a group of experts — mostly academics — to form a steering 

committee to guide and publish the experiment. Four of the 11 committee 

members were Glaxo employees. The other seven reported serving as paid 

consultants or had other financial connections to the company.</p><p>The

 trial would involve more than 4,000 diabetic patients. About one-third 

would be given Avandia, the rest one of two older, commonly used drugs.</p><p>But

 as the FDA later noted, the ADOPT trial was not really designed to 

assess heart risks. For one thing, it excluded people most at risk of 

heart trouble, making it harder to spot a problem. Moreover, 

investigators did not have a group of doctors validate reports of heart 

attacks, as is customary because they can be difficult to detect. 

Finally, about 40 percent of patients dropped out of the trial.</p><p>These

 aspects of the trial “limited any ability” to draw conclusions about 

the risk of heart problems, an FDA staff memo later said.</p><p>Why 

would the academics have set up a trial like that? One reason is that 

Glaxo apparently did not tell its own academic researchers that the FDA 

had requested that the ADOPT trial look at possible heart troubles.</p><p>“We

 have no first-hand knowledge of what the FDA requested of [Glaxo],” 

Steven Kahn, a professor of medicine at the University of Washington and

 the lead author of the NEJM article, wrote via e-mail in response to 

Post questions. “ADOPT was clearly not designed to assess cardiovascular

 risk.”</p><p>Moreover, as the academics were wrapping up their work and

 preparing it for publication in NEJM, Glaxo apparently did not inform 

their researchers of warning signs regarding Avandia and cardiovascular 

troubles.</p><p>“Up to the time that our paper was published, we were 

unaware of any concern that [Avandia] might potentially have adverse 

effects on cardiovascular disease,” the seven authors who were not Glaxo

 employees wrote in an e-mailed response to Post questions. They 

stressed their belief that the results were fully presented.</p><p>The company, however, was aware of potential dangers.</p><p>In

 2003, the Uppsala Monitoring Center of the World Health Organization 

had issued the company a warning that drugs of this type might be 

associated with heart trouble. Then, in 2005 and 2006, Glaxo conducted 

an examination of records from more than 14,000 patients and concluded 

that Avandia raised the risk of coronary blood flow problems by about 

30 percent, the Senate investigators said.</p><p>The company contends, contrary to the authors, that it shared the findings of the 2006 study with the steering committee.</p><p>But

 in their article for NEJM, the authors focused mainly on the fact that 

Avandia had performed the best — that is, it was able to control blood 

sugar for the longest period.</p><p>As for those hints of cardiovascular

 risks that Nissen, the Cleveland Clinic cardiologist, had seen in the 

data? The authors pointed to no such trouble.</p><p>The risks of 

“cardiovascular events” associated with Avandia, the article said, were 

“similar” to those affecting patients who had taken metformin, one of 

the most prescribed diabetes drugs in the world.</p><p>The signal for doctors was clear: Don’t worry.</p><p>

<strong>‘It didn’t look right’</strong>

</p><p>But Nissen could not help but worry.</p><p>He had seen other data

 that suggested to him that Avandia could cause heart trouble. Another 

trial sponsored by the company, known as DREAM, had shown a slight 

trend, he thought, but the number of patients was too small to be 

considered statistically significant. Then, in the ADOPT trial results, 

he saw the same clues repeated, even if they were not remarked upon by 

authors of the article.</p><p>The trend in the data was suggestive, 

Nissen thought, though again not statistically significant. In the two 

groups of patients that had taken the commonly used drugs, there had 

been 14 and 20 serious heart attacks. The Avandia group had 24.</p><p>And there was another clue: The measures of bad cholesterol were notably higher in the Avandia group.</p><p>“The trend was in the wrong direction, and that’s what sent me off,” Nissen said. “It didn’t look right.”</p>

<p>To

 see whether his suspicions were warranted, Nissen, with colleague Kathy

 Wolski, set out to assemble the data from every trial of Avandia that 

they could find. The more data they had, the more likely they could 

accurately gauge the risks. The drugmaker refused Nissen’s requests for 

data, but because of litigation brought by Eliot Spitzer, then New 

York’s attorney general, the company had been forced to make some of it 

public. In all, he discovered the summaries of 42 trials — 35 of them 

unpublished. Most of them had been sponsored by Glaxo.</p><p>After 

analysis, the results were stark: Avandia raised the risks of heart 

attack by 43 percent and of death from heart problems by 64 percent.</p><p>Those

 findings would stand up. But the reach of the pharmaceutical companies 

to influence the science would create three more years of uncertainty.</p><p>

<strong>Glaxo ready to respond</strong>

</p><p>Nissen and Wolski submitted their findings to NEJM on May 2, 2007.</p><p>Normally,

 an article takes several months to get published, but Drazen put it on a

 fast track, publishing it on the NEJM Web site 19 days later, on May 

21.</p><p>“This was a big surprise, and I wanted to get it out there,” 

Drazen said. “If it was right, thousands of people were having heart 

attacks because of this drug.”</p><p>Glaxo was surprisingly well prepared to respond.</p><p>How? What was not known until later is that the NEJM paper had been leaked to the company.</p><p>As

 part of the process of peer review, the paper had been sent to Steven 

M. Haffner, a Glaxo ally and a University of Texas professor who had 

helped conduct the ADOPT trial.</p><p>Without telling Drazen or Nissen, 

Haffner faxed a copy of the confidential unpublished paper to the 

company, according to documents released by the Senate.</p><p>More than 

40 company executives would learn of its contents. They prepared a 

meticulous response to its publication that suggested that Nissen’s 

results were plain wrong.</p><p>“GSK strongly disagrees with the 

conclusions reached in the NEJM article, which are based on incomplete 

evidence and a methodology that the author admits has significant 

limitations,” the news release said.</p><p>But internally, scientists 

and statisticians at Glaxo largely agreed with Nissen’s calculations, 

the company e-mails released by the Senate show.</p><p>“To a great 

extent the numbers are the numbers, the Cleveland analysis is very 

similar to our own,” one of them reported via e-mail.</p><p>

<strong>An ‘underpowered’ study</strong>

</p><p>The company would also launch one other strategic counter to 

Nissen’s paper: They would publish the results of another, separate 

trial of Avandia that they were conducting, known as the RECORD trial.</p><p>One

 of the reasons that the Glaxo executives could be confident that the 

RECORD trial would show no danger is that the trial did not have enough 

patients enrolled to judge the drug’s heart-attack risks, as Glaxo 

scientists believed, according to the Senate report. It was, in the 

scientific jargon, “ underpowered.”</p><p>The Glaxo executives faced one

 big problem, however. The RECORD trial was two years from completion. 

Publishing the interim results of a trial is very unusual because it 

tips off patients and doctors in a way that could bias results.</p><p>Like

 the ADOPT trial, the RECORD trial was funded by Glaxo, which had in 

turn hired a steering committee of prestigious academics to lead it.</p><p>The

 researchers in the RECORD trial had many financial ties to the company,

 too. Of the eight authors of the RECORD trial report, one was a Glaxo 

employee. The other seven reported having received consulting fees or 

other support from Glaxo. One, Philip D. Home, reported donating such 

money to medical institutions.</p><p>While the academics were nominally 

in charge of the trial, it would be the company, not the academics, who 

would first decide to publish the interim results.</p><p>The day before 

the academics were to meet, Ronald L. Krall, Glaxo’s chief medical 

officer, told another employee in an e-mail, “We’ve decided we will 

disclose the results.”</p><p>If the steering committee objected, the 

executives were prepared to tell them that a “decision has been made — 

live with it,” according to an e-mail from Glaxo executive Trevor G. 

Gibbs.</p><p>When the academics were convened the next day, the group 

went along with the decision to publish interim results. They decided on

 their own, the steering committee’s chairman, Home, said via e-mail. He

 said they feared that Nissen’s warning could scare patients and doctors

 out of the trial, and they needed to reassure them.</p><p>“We had no choice but to publish,” he said. “The decision was inevitable if regrettable.”</p><p>In

 their first submission to NEJM, Home and his co-authors indicated that 

the RECORD trial results had undermined Nissen’s warning, according to a

 letter from the journal to the authors.</p><p>But NEJM’s peer reviewers noted that the data did not support that conclusion, and they demanded changes.</p><p>As result, when the article appeared in July 2007, it did not say anything definitive about Avandia and certain heart problems.</p>

<p>The

 paper said that the results of the RECORD trial were “inconclusive” as 

to whether the drug raised the risk of cardiovascular problems and that 

the data were “insufficient” to determine whether the drug raised the 

heart-attack risk.</p><p>Yet the language in the article, though 

equivocating, might still have helped Avandia sales by making the issue 

look like a muddle.</p><p>“What it did was it falsely reassured 

practitioners and patients that [Avandia] might be safe when in fact it 

wasn’t,” Nissen said. “They got three more years out of it.”</p><p>It 

was not until 2010 that Nissen was largely vindicated. An FDA reviewer 

indicated that the RECORD trial had been poorly designed and suggested 

that investigators had improperly missed heart problems suffered by 

Avandia patients.</p><p>In September 2010, the FDA announced major 

restrictions on the use of Avandia. On the same day, European regulators

 ordered it off the market.</p><p>

<strong>Blocking bias</strong>

</p><p>In the wake of controversies arising around Vioxx, Avandia and 

Celebrex, many in the medical world have sought ways to ensure that drug

 research is free of commercial bias.</p><p>One of the leading proposals

 would be to compel drug companies to release all of the data from 

trials of drugs that are on the market.</p><p>Over the summer, the 

European Medicines Agency — the continent’s counterpart to the FDA — 

said it will move toward requiring the release of all such data. Glaxo, 

too, has said it is preparing for such a release, though other companies

 have yet to follow suit.</p><p>“Since 2004, we have posted summaries of

 all our clinical trial results on our Web site for the world to see,” 

Glaxo said in a statement. “All of these actions speak to the degree of 

commitment we have to be open with our research so there can be more 

understanding, and hopefully credibility, in what we are doing.”</p><p>Such

 transparency about industry-sponsored trials would not eliminate the 

ability of companies to avoid unflattering studies, or to hire 

like-minded researchers, or to design research that gives only positive 

views of their products.</p><p>But if such measures are carried out 

across the industry — and there is no sign at this point that they will 

be — independent researchers could analyze the data from trials and come

 to their own conclusions.</p><p>Many believe drug companies should feel obliged to share such information.</p><p>“If

 you have the privilege of selling a drug, in return should come the 

responsibility to share everything you know about the drug,” said Harlan

 Krumholz, a professor of medicine at Yale and a leading advocate of 

data access. “This is not about doing gotcha with industry. It’s about 

how to restore trust.”</p><p>

<strong>

</strong>

</p><p>